2025 מציינת תקופה של פריצות דרך אינטנסיביות בפיתוח תרופות פפטידים לגידול. מפפטידים מחזוריים המכוונים למטרות "בלתי ניתנות לסחיבה" לפפטידים קצרים עם פונקציות כפולות של אימונומודולציה וטיפול פוטודינמי, ולאחר מכן למערכת הפפטידים LYTAC המפרקת חלבונים של קרום התא, סדרה של התקדמות מעצבת מחדש את תפקידן של "תרופות פפטידים" בטיפול בסרטן-הן כבר אינן תחליף זול מבחינה לוגית, אלא מהווים תחליפים לוגיים של אנטי-גופן.
I. פפטידים מחזוריים: פריצת מחסום "בלתי ניתן למסחן".
פפטידים מחזוריים הופכים לסוג המולקולרי הנצפה ביותר בתחום המיקוד של -אינטראקציית חלבון (PPI). בהשוואה לפפטידים ליניאריים מסורתיים, מבנים מחזוריים מקנים להם יציבות מטבולית חזקה יותר, זיקה למטרה גבוהה יותר וחדירות ממברנה טובה יותר.
פלורטיד (LUNA18) היא מולקולה מייצגת של מגמה זו. הפפטיד המחזורי הזה, שפותח על ידי Chunghwa Pharmaceutical, מכוון ישירות לאינטראקציה של RAS-SOS1, ו-RAS נחשב כבר זמן רב לנקודת אמת למטרות "בלתי ניתנות לסחיבה". LUNA18 נמצא כעת בניסוי קליני שלב I (NCT05012618) המוערך כמונותרפיה פומית ובשילוב עם cetuximab.
בתחום הגליובלסטומה, VT1021 (פפטיד מחזורי 638.76 Da) מכוון לציר המחסום החיסוני CD36/CD47 והוא מוערך כעת בניסוי שלב III (NCT03970447). מולקולה זו יכולה לחצות את מחסום הדם- ולשנות את המיקרו-סביבה המדכאת את מערכת החיסון הספציפית לגליובלסטומה, תוך מענה לצורך הדחוף בטיפולים חדשים בתחום זה.
Zelenectide pevedotin (BT8009) מייצג כיוון נוסף באבולוציה של טכנולוגיית הפפטידים המחזוריים -דו-מחזוריים- של תרופות מצומדות. מולקולה זו מכוונת לגידולים המבטאים Nectin-4, ויעילותה בקרצינומה של אורותליאלית מוערכת כעת בניסוי שלב III (NCT06225596). מבנה הפפטידים הדו-ציקלי שומר על יתרונות המיקוד של פפטידים מחזוריים תוך מתן מבנה קשיח יותר, המועיל למיטוב תכונות פרמקוקינטיות.
II. PDCs: פלטפורמה חדשה להרג סמים מדויק
פפטיד-דrug conjugates (PDCs) ממלאים תפקיד חשוב יותר ויותר בטיפול ממוקד בסרטן. בהשוואה ל-ADCs, ל-PDCs יש משקלים מולקולריים קטנים יותר (בדרך כלל 2-10 kDa לעומת ~150 kDa עבור ADCs), וכתוצאה מכך לחדירת גידול טובה יותר וסיכון אימונוגניות נמוך יותר.
בתחום סרטן השד המשולש-שלילי (TNBC), חוקרים פיתחו סוג של PDCs מחזוריים פפטידים המכוונים ל-TROP2. TROP2 הוא גליקופרוטאין טרנסממברני המתבטא יתר על המידה בממאירות אפיתל שונים וקשור לפולשנות של גידולים ולפרוגנוזה לקויה. פפטידים מחזוריים קושרים TROP2- שהושגו באמצעות הקרנת תצוגת פאג, לאחר אופטימיזציה של סריקת אלנין, צומדו עם פפטידים פרו-אפופטוטיים או MMAEs, והושגו ציטוטוקסיות עם IC50 של 25.6 ננומטר ב-TROP2-גבוהה המבטאים TNBC תאי TROP-ללא רעילות כמעט בתאי TROP-ללא ביטוי נורמלי.
במחקר אחר, חוקרים בנו PDC (RGDC-SS-DTX להפחתה-תגובתי על ידי קישור של פפטיד מכוון RGD- עם דוצטקסל (DTX) באמצעות קשר דיסולפיד. עיצוב זה ממנף את הריכוז הגבוה של גלוטתיון (GSH) בתוך תאי הגידול: קשרי דיסולפיד מופחתים ביעילות בתוך תאי הגידול, משחררים את התרופה הפעילה, תוך שהם נשארים יציבים בתאים נורמליים. מחקרים במבחנה הראו ש-RGDC-SS-DTX עדיפה על DTX חופשי בעצירת שלב G2/M והשראת אפופטוזיס בתאי גידול, תוך הפחתת רעילות משמעותית לתאים נורמליים. אסטרטגיה זו מדגימה כיצד פלטפורמת ה-PDC יכולה להשיג אספקת תרופות מדויקת מבחינה מרחבית באמצעות עיצוב קישור מגיב.
III. PD-L1 מיקוד פפטיד: כאשר מעכבי נקודת ביקורת חיסונית הם "מוזערים"
מעכבי מחסום חיסוניים מבוססי נוגדנים (ICI) מתמודדים עם אתגרים כמו מחיר גבוה, חדירת גידול לקויה ורעילות מערכתית. ICI מבוססי פפטיד- מציעים אלטרנטיבה אפשרית, אך רובם סובלים מיעילות לא מספקת in vivo.
IKCRPCY (IKC)-הפטאפפטיד שזוהה באמצעות תצוגת פאג-מציע תשובה אחרת. פפטיד זה מפגין זיקה ננומולרית ל-PD-L1 ויכול לשחזר הפרשת IL-2 בתאי T בתרבית משותפת. עוד תכננו החוקרים צימוד של Ce6 עם dihydroporphyrin e6 (Ce6) (Ce6-IKC), תוך השגת אפקט סינרגטי של טיפול פוטודינמי וחסימה של נקודת ביקורת חיסונית.
במודל הגידול הדו-צדדי CT26, Ce6-IKC PDT בשילוב עם טיפול ב-IKC עיכבו באופן משמעותי את צמיחת הגידול, גרמו לביטוי של סמני מוות אימונוגניים של תאים (Calreticulin, HMGB1), והגביר את חדירת תאי T CD8+. חשוב מכך, עומס הגידול הנגדי (לא מטופל) הופחת ב-72% עדות ברורה להשפעה האבסקופלית.
עבודה זו ממחישה יתרון ייחודי של תרופות פפטידים: הן יכולות לשלב פונקציות טיפוליות מרובות לתוך מולקולה אחת באמצעות שינוי כימי, אשר הרבה יותר מורכב להשגה בפלטפורמות נוגדנים.
IV. פפטיד LYTACs: פרדיגמה חדשה לפירוק יעד חוץ-תאי טכנולוגיות פירוק חלבון ממוקדות (TPD)-כולל PROTACs ודבקים מולקולריים-חוללו מהפכה בהיגיון העיצובי של תרופות מולקולות קטנות. עם זאת, טכנולוגיות אלו יכולות רק לפרק חלבונים תוך תאיים. חלבוני קרום התא והחלבונים המופרשים (מהווים כ-40% מהגנים המקודדים של האדם) נותרים מחוץ להישג ידו.
המושג LYTAC (כימרה ממוקדת lysosomal) שהוצע על ידי הצוות של ברטוצי בשנת 2020 מילא את החסר הזה. LYTAC מבוססי נוגדנים- סובלים מסינתזה מסורבלת, חדירת גידול מוגבלת ועלות גבוהה.
חוקרים פנו למערכת הפפטיד LYTAC מבוססת GLP-1 (APCTAC). מערכת זו משלבת אנלוגים של GLP-1 (כגון רצפים מתוקנים של smegglutinin או exenatide) למולקולות קושרות חלבון, המנחות חלבוני מטרה (כגון PD-L1) על פני התא לליזוזומים לפירוק.
במודלים של בעלי חיים, APCTAC השיגה השפלה חזקה של PD-L1, והפכה את המיקרו-סביבה של הגידול המדכא את החיסון למיקרו-סביבה מגרה חיסונית. בהשוואה לטיפול נוגדנים, APCTAC השיגה יעילות אנטי-- גידולית דומה או מעולה תוך גרימת נזק דלקתי פחות משמעותית.
זה מצביע על כיוון: תרופות פפטידים עוברות מ"מיקוד" ל"פירוק", ומ"אותות מעכבים" ל"חיסול מולקולות". V. אספקה חדשנית: התגברות על מחסום הדם- ושיפור הפרמקוקינטיקה
בעיה- ארוכת שנים עם תרופות פפטידים היא יציבותן הלקויה in vivo ומחצית החיים הקצרה-. המחקר הנוכחי עוסק באתגר זה מזוויות שונות.
בטיפול בגליובלסטומה, חוקרים פיתחו פפטיד- בהרכבה עצמית (OncoPDCs) שעוקפים את מחסום הדם- ומוזרקים ישירות לפרנכימה המוחית באמצעות הסעה-משופרת (CED). מצמידים אלה מכילים שלושה מודולים פונקציונליים: ליגנד קושר לקולטן (המכוון ל-IL4R או IL13R 2), תחום פפטידים עם הפרעה מהותית (השגת שחרור ממושך במוח) ותרופה נגד-גידולים (SN38). המבנה בהרכבה עצמית יוצר מאגר- באתר המופעל על ידי טמפרטורת הגוף, מאריך את זמן השהייה של התרופה באתר הגידול ומספק אסטרטגיה חדשה להתמודדות עם האתגר של פינוי מהיר של גליומות לאחר ניתוח.
במונחים של מסירה מערכתית, ננו-חלקיקי פולימר מגיבים ל-pH- משמשים לאספקה ממוקדת של פפטידים אנטי-PD-L1 והפעלה סינרגטית של מסלול STING. ננו-מערכת זו, המורכבת בעצמה מקופולימר בלוק אמפיפילי PEO-PC7A, נשארת יציבה ב-pH ניטרלי ומשחררת פפטיד אנטי-PD-L1 במיקרו-סביבת הגידול החומצית (pH 6.2-6.8). במקביל, תחום ה-PC7A עצמו יכול להפעיל את מסלול ה-cGAS-STING, להשיג חסימה משולבת של נקודות ביקורת חיסוניות והפעלה חיסונית מולדת. אסטרטגיית "חומר יחיד, דו-פונקציה" זו מייצגת כיוון חדש בעיצוב מערכת ננו-מסירה.
מסקנה: מ"נשא" ל"לוגיקה טיפולית"
בעבר, תפקידם של פפטידים בחקר הגידולים היה מפושט לעתים קרובות ל"מיקוד לליגנדים"-נווט שמספק תרופות ליעדם. עם זאת, ההתקדמות האמורה חושפת תמונה שונה לחלוטין:
פפטידים הופכים לליבה של ההיגיון הטיפולי.
אלו יכולות להיות מולקולות פפטיד מחזוריות שחוסמות ישירות יעדי PPI בלתי ניתנים לתרופה כמו RAS-SOS1; הם יכולים להיות "מודולי זיהוי + מתגי תגובה" ב-PDCs, כגון RGDC-SS-DTX, המשחרר את התרופה בתגובה לסביבה מפחיתה בתוך תאי הגידול; הן יכולות להיות "מולקולות דו-פונקציונליות" המשלבות חסימת מחסום חיסונית וטיפול פוטודינמי באמצעות שינוי כימי; הן יכולות להיות מערכות LYTAC שמבטלות PD-L1 באמצעות השפלה ולא עיכוב; או שהן יכולות להיות מערכות חכמות משולבות עם פלטפורמות ננו-הספקה, הממלאות בו זמנית תפקיד באופטימיזציה פרמקוקינטית והפעלה חיסונית.
החידוש האמיתי אינו טמון ב"עוד תרופה פפטידית", אלא בעובדה שפפטידים מתעלים מתפקידם כתרופות "גיבוי" לנוגדנים, ומפתחים פרדיגמת התערבות עקבית לוגית השונה לחלוטין מנוגדנים ומולקולות קטנות. השילוב הייחודי שלהם של גודל מולקולרי, שיטות מיקוד, מנגנוני פעולה ויכולת תכנות נותן להם ערך שאין לו תחליף בממדים מסוימים של טיפול בסרטן-במיוחד במיקוד ל-PPI, פירוק מדויק ועיצוב מולקולרי רב-תכליתי.